Licht op een mogelijk nieuwe klasse geneesmiddelen

Niels Hauwert en Tamara Mocking van de Sectie Medicinal Chemistry (AIMMS/VU) ontwikkelden een nieuwe techniek waarbij ze met licht in combinatie met lichtgevoelige moleculen de biochemische signalering van een eiwit in een celmembraan kunnen activeren of deactiveren. Het onderzoek is in het prestigieuze Journal of the American Chemical Society gepubliceerd.

29-03-2018 | 10:27

Bij fotofarmacologie worden fotonen – lichtdeeltjes – gebruikt om de functie van bepaalde eiwitten te reguleren via lichtgevoelige moleculen. Deze moleculen binden aan specifieke eiwitten, bijvoorbeeld op de plaats waar anders neurotransmitters aan zouden binden. Daardoor wordt deze plaats geblokkeerd voor neurotransmitters en kunnen deze hun chemische signalen niet afgeven. Onder invloed van licht kunnen de lichtgevoelige moleculen– ook wel liganden genaamd – worden veranderd qua vorm, waardoor ze beter of slechter aan het specifieke eiwit binden. Deze nieuwe techniek is daarmee complementair aan de optogenetica, waarbij het eiwit zelf reageert op licht.

Hauwert en Mocking ontwikkelden, samen met Maikel Wijtmans, Rob Leurs en andere collega’s, twee op azobenzeen gebaseerde antagonisten – qua werking elkaars tegenhanger - voor een archetypische GPCR (G eiwit-gekoppelde receptor): de histamine H3 receptor (H3R). Deze receptor zit in de hersenen en speelt een belangrijke rol in cognitieve processen. Onderzoek laat zien dat deze receptor waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij ziektes als ADHD, Alzheimer en schizofrenie.

De twee azobenzeen antagonisten VUF14738 en VUF14862 kunnen gedeactiveerd (VUF14862) of geactiveerd (VUF14738) worden onder invloed van licht. De geactiveerde vorm bindt beter aan de H3R, terwijl de gedeactiveerde isomeer juist veel minder goed bindt. Dit proces van fotoisomeratie is reversibel en veroorzaakt een vertienvoudiging van de binding (activatie) of juist een tien keer kleinere binding (de-activatie) van het molecuul aan de receptor tijdens bestralen met licht van 360 nm.

Deze twee complementaire liganden kunnen op die manier de activiteit van H3R onder invloed van licht op een tijdsschaal van secondes activeren en weer deactiveren in een model systeem (Xenopus oocyt). De ontwikkelde 'toolbox' zoals beschreven in het Journal of American Chemical Society maakt modulatie van de signalering van H3R mogelijk met een hoge precisie in plaats en tijd. In een bredere context kan het werk als inspiratie dienen voor fototherapie gebaseerd op de medisch zeer relevante klasse van GPCR eiwitten.

Op langere termijn kunnen deze onderzoeksresultaten leiden tot medicijnen die met grote precisie qua plaats en tijd kunnen worden geactiveerd door licht te gebruiken. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van veiligere medicijnen, met minder bijwerkingen voor de patiënt.